第一部分　治疗用生物制品

一、注册分类

1。未在国内外上市销售的生物制品。

2。单克隆抗体。

3。基因治疗、体细胞治疗及其制品。

4。变态反应原制品。

5。由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。

6。由已上市销售生物制品组成新的复方制品。

7。已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。

8。含未经批准菌种制备的微生态制品。

9。与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。

10。与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。

11。首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。

12。国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。

13。改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。

14。改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。

15。已有国家药品标准的生物制品。

二、申报资料项目

（一）综述资料

1。药品名称。

2。证明性文件。

3。立题目的与依据。

4。研究结果总结及评价。

5。药品说明书样稿、起草说明及参考文献。

6。包装、标签设计样稿。

（二）药学研究资料

7。药学研究资料综述。

8。生产用原材料研究资料：

（1）生产用动物、生物组织或细胞、原料血浆的来源、收集及质量控制等研究资料；

（2）生产用细胞的来源、构建（或筛选）过程及鉴定等研究资料；

（3）种子库的建立、检定、保存及传代稳定性资料；

（4）生产用其它原材料的来源及质量标准。

9。原液或原料生产工艺的研究资料，确定的理论和实验依据及验证资料。

10。制剂处方及工艺的研究资料，辅料的来源和质量标准，及有关文献资料。

11。质量研究资料及有关文献，包括参考品或者对照品的制备及标定，以及与国内外已上市销售的同类产品比较的资料。

12。临床试验申请用样品的制造和检定记录。

13。制造和检定规程草案，附起草说明及检定方法验证资料。

14。初步稳定性研究资料。

15。直接接触制品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

（三）药理毒理研究资料

16。药理毒理研究资料综述。

17。主要药效学试验资料及文献资料。

18。一般药理研究的试验资料及文献资料。

19。急性毒性试验资料及文献资料。

20。长期毒性试验资料及文献资料。

21。动物药代动力学试验资料及文献资料。

22。遗传毒性试验资料及文献资料。

23。生殖毒性试验资料及文献资料。

24。致癌试验资料及文献资料。

25。免疫毒性和/或免疫原性研究资料及文献资料。

26。溶血性和局部刺激性研究资料及文献资料。

27。复方制剂中多种组份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。

28。依赖性试验资料及文献资料。

（四）临床试验资料

29。国内外相关的临床试验资料综述。

30。临床试验计划及研究方案草案。

31。临床研究者手册。

32。知情同意书样稿及伦理委员会批准件。

33。临床试验报告。

（五）其他

34。临床前研究工作简要总结。

35。临床试验期间进行的有关改进工艺、完善质量标准和药理毒理研究等方面的工作总结及试验研究资料。

36。对审定的制造和检定规程的修改内容及修改依据，以及修改后的制造及检定规程。

37。稳定性试验研究资料。

38。连续3批试产品制造及检定记录。

三、申报资料要求

（一）治疗用生物制品申报资料项目表（资料项目1～15，29～38）

注：1。“+”指必须报送的资料；

2。“－”指可以免报的资料；

3。“±”指根据申报品种的具体情况要求或不要求。

（二）治疗用生物制品药理毒理研究资料项目要求（资料项目16～28）

注：1。“+”指必须报送的资料；

2。“－”指可以免报的资料；

3。“±”指根据申报品种的具体情况要求或不要求。

四、申报资料说明

（一）申请临床试验报送资料项目1～31；完成临床试验后报送资料项目1～6、15和29～38。

（二）对综述资料的说明

1。资料项目1药品名称，包括：通用名、英文名、汉语拼音、分子量等。新制定的名称，应说明依据。

2。资料项目2证明性文件包括：

（1）申请人机构合法登记证明文件（营业执照等）、《药品生产许可证》及变更记录页、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件；

（2）申请的生物制品或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明；

（3）申请新生物制品生产和/或新药证书时应当提供《药物临床研究批件》复印件及临床试验用药的质量标准；

（4）直接接触制品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复印件。

3。资料项目3立题目的与依据，包括：国内外有关该制品研究、上市销售现状及相关文献资料或者生产、使用情况的综述；对该品种的创新性、可行性等的分析资料。

4。资料项目4研究结果总结及评价，包括：研究结果总结，安全、有效、质量可控以及风险/效益等方面的综合评价。

5。资料项目5药品说明书样稿、起草说明及参考文献，包括：按照有关规定起草的药品说明书样稿、说明书各项内容的起草说明，相关文献或者原发厂最新版的说明书原文及译文。

（三）对药学研究资料的说明

1。生产用原材料涉及牛源性物质的，需按国家食品药品监督管理局的有关规定提供相应的资料。

2。由人的、动物的组织或者体液提取的制品、单克隆抗体及真核细胞表达的重组制品，其生产工艺中应包含有效的病毒去除/灭活工艺步骤，并应提供病毒去除/灭活效果验证资料。

3。生产过程中加入对人有潜在毒性的物质，应提供生产工艺去除效果的验证资料，制定产品中的限量标准并提供依据。

4。资料项目11质量研究资料中包括：制品的理化特性分析、结构确证、鉴别试验、纯度测定、含量测定和活性测定等资料，对纯化制品还应提供杂质分析的研究资料。生产工艺确定以后，应根据测定方法验证结果及对多批试制产品的检定数据，用统计学方法分析确定质量标准，并结合制品安全有效性研究结果及稳定性考察数据等分析评价拟定标准的合理性。

5。按注册分类15申报的生物制品，原则上其质量标准不得低于已上市同品种。

6。申报生产时连续三批试产品的生产规模应与其设计生产能力相符，上市前后的生产规模应保持相对的一致性；如上市后的生产规模有较大幅度变化，则需按照补充申请重新申报。

（四）对药理毒理研究资料的说明

1。鉴于生物制品的多样性和复杂性，药理毒理方面的资料项目要求可能并不适用于所有的治疗用生物制品。注册申请人应基于制品的作用机制和自身特点，参照相关技术指导原则，科学、合理地进行药理毒理研究。如果上述要求不适用于申报制品，注册申请人应在申报资料中予以说明，必要时应提供其他相关的研究资料。

2。原则上，应采用相关动物进行生物制品的药理毒理研究；研究过程中应关注生物制品的免疫原性对动物试验的设计、结果和评价的影响；某些常规的研究方法如果不适用于申报制品，注册申请人应在申报资料中予以说明，必要时应提供其他相关的研究资料。

3。常规的遗传毒性试验方法一般不适用于生物制品，因此通常不需要进行此项试验；但如果制品存在特殊的安全性担忧，则应报送相关的研究资料。

4。对用于育龄人群的生物制品，注册申请人应结合其制品特点、临床适应症等因素对制品的生殖毒性风险进行评价，必要时应报送生殖毒性研究资料。

5。常规的致癌试验方法不适用于大部分生物制品，但注册申请人应结合制品的生物活性、临床用药时间、用药人群等因素对制品的致癌风险进行评价。如果制品可能存在致癌可能，应报送相关的研究资料。

6。注射剂、栓剂、眼用制剂、喷雾剂以及外用的溶液剂、软膏剂、乳膏剂和凝胶剂应报送局部刺激性研究资料。注射剂和可能引起溶血反应的生物制品应进行溶血性试验。

7。对于存在药物依赖性担忧（如需反复使用、可作用于中枢神经系统）的制品，注册申请人应根据制品的作用机制评价其产生依赖性的可能，必要时应报送依赖性研究资料。

8。注册分类2的制品（单克隆抗体）：

（1）当抗原结合资料表明，灵长类为最相关种属时，应考虑采用此类动物进行单克隆抗体的主要药效学和药代动力学研究。

（2）涉及毒理和药代动力学试验时，应当选择与人有相同靶抗原的动物模型进行试验。无合适的动物模型或无携带相关抗原的动物，且与人组织交叉反应性试验呈明显阴性，可免报毒理研究资料，并需提供相关依据。

（3）免疫毒性研究应考察单克隆抗体与非靶组织结合的潜在毒性反应，如与人组织或者细胞的交叉反应性等。如有合适的模型，交叉反应试验除了体外试验，还应在动物体内进行。对具有溶细胞性的免疫结合物或者具有抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）的抗体，还应考虑进行一种以上动物重复剂量的动物毒性试验，在毒性试验设计和结果评价中尤其应关注其与非靶组织结合的潜在毒性反应。

9。注册分类3的制品（基因治疗制品）的药理毒理研究应关注以下内容：

（1）研究应采用相关动物进行。原则上，基因治疗制品的相关动物对基因表达产物的生物反应应与人体相关；如果制品采用病毒载体，动物还应对野生型病毒易感。

（2）常规的药代动力学研究方法并不适用于基因治疗制品。此类制品的药动学研究应重点考察导入基因的分布、消除，基因是否整合于宿主体细胞和生殖细胞基因组；基因表达产物的药代动力学行为；载体物质的分布和消除等。

（3）应根据导入基因和基因表达产物的分布和消除数据，同时结合临床用药人群和用药时间等因素评价制品产生遗传毒性、致癌性和生殖毒性的可能，必要时应提供相关研究资料。

10。注册分类5中的人血液制品，如使用剂量不超过生理允许剂量范围，且未进行特殊工艺的处理，未使用特殊溶剂，在提出相关资料或证明后，可免报安全性研究资料（资料项目19～28）。

11。对注册分类7、10和15的生物制品，应首先从比较研究角度分析评价其制备工艺、质量标准和生物学活性（必要时包括药代动力学特征）与已上市销售制品的一致性。在上述方面与已上市制品基本相同，且已上市制品具有确切的临床安全性和有效性的前提下，毒理方面一般仅需采用一种相关动物进行试验研究，长期毒性试验的期限可仅为一个月；主要药效学方面可仅提供1－2项主要动物药效学试验，也可结合质量标准中的活性检测来综合考虑。注册申请人若能充分确证其与已上市制品的一致性，也可提出理由申请减免相应的药理毒理研究。

12。对于注册分类8的制品，应考虑进行对正常菌群影响的研究。

13。对于注册分类13的制品，应当根据剂型改变的特点及可能涉及的有关药学和临床等方面的情况综合考虑，选择相应的试验项目。

（1）对于不改变原剂型的临床使用方法和剂量的粉针剂、小水针剂之间的相互改变，一般仅需提供溶血性和局部刺激性试验；根据处方变化情况，必要时需提供其他相关毒性研究资料；

（2）脂质体等可能改变原制品药代动力学行为的特殊制剂，应在新旧剂型动物药代动力学比较研究数据的基础上，结合制品的性质、安全范围、临床适应症和用药人群等因素设计药理毒理研究，并提交相关研究资料。

14。对于注册分类14的制品，如果有充分的试验和/或文献依据证实其与改变给药途径前的生物制品在体内代谢特征和安全性方面相似，则可提出减免该类制品的某些研究项目。

（五）其他

1。体内诊断用生物制品按治疗用生物制品相应类别要求申报并提供相关技术资料。

2。生物制品增加新适应症的，按照该药品相应的新药注册分类申报并提供相关资料。如药学方面无改变且临床用药剂量和周期未增加，可免报相应的药学、毒理和药代动力学研究资料。

五、关于临床试验的说明

1。申请新药应当进行临床试验。

2。临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求。

3。临床试验的最低病例数（试验组）要求为：Ⅰ期：20例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例。

4。注册分类1～12的制品应当按新药要求进行临床试验。

5。注册分类13～15的制品一般仅需进行Ⅲ期临床试验。

6。对创新的缓控释制剂，应进行人体药代动力学的对比研究和临床试验。

六、进口治疗用生物制品申报资料和要求

（一）申报资料项目要求

申报资料按照《注册申报资料项目》要求报送。申请未在国内外上市销售的制品，按照注册分类1的规定报送资料；申请已在国外上市销售但尚未在中国上市销售的生物制品，按照注册分类7的规定报送资料；申请已在国内上市销售的生物制品，按照注册分类15的规定报送资料。

（二）资料项目2证明性文件的要求和说明

1。资料项目2证明性文件包括以下资料：

（1）生产国家或者地区药品管理机构出具的允许制品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件、公证文书及其中文译本。

申请未在国内外获准上市销售的制品，本证明文件可于完成在中国进行的临床试验后，与临床试验报告一并报送。

（2）由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提供《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件。

境外制药厂商委托中国代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国代理机构的《营业执照》复印件。

（3）申请的制品或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。

2。说明

（1）生产国家或者地区药品管理机构出具的允许制品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件，须经所在国公证机关公证及驻所在国中国使领馆认证；

（2）在一地完成制剂生产由另一地完成包装的，应当提供制剂厂和包装厂所在国家或者地区药品管理机构出具的该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件；

（3）未在生产国家或者地区获准上市销售的制品，可以提供在其他国家或者地区上市销售的证明文件，并须经国家食品药品监督管理局认可。但该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件须由生产国家或者地区药品主管机构出具。

（三）其他资料项目的要求

1。资料项目29应当报送该制品在生产国家或者地区为申请上市销售而进行的全部临床试验的资料。

2。全部申报资料应当使用中文并附原文，且中文译文应当与原文内容一致。

3。生物制品标准的中文本，必须符合中国国家药品标准的格式。

（四）在中国进行临床试验的要求

1。申请未在国内外上市销售的生物制品，应当按照注册分类1的规定申请临床试验。

2。申请已在国外上市销售但尚未在中国上市销售的生物制品，应当按照注册分类7的规定申请临床试验。

3。申请已有国家药品标准的生物制品，应当按照注册分类15的规定申请临床试验。